医疗卫生

钙通道阻滞剂是在细胞膜生物通道水平上选择性地阻Ca²+经细胞膜上的钙离子通道进入细胞内，减少细胞内Ca²+浓度的药物。钙通道阻潜剂有选择性和非选择性的区分，这与钙离子通道存在多种类型(如L、N、P、Q、R、T等)，以及它们在各种组织器官的分布及其生理特性均有密切关系。L-型钙通道最为重要，存在于心肌、血管平滑肌和其他组织中，是细胞兴奋时钙内流的主要途径。L-型钙通道是目前临床上常用选择性钙通道阻滞剂如1,4-二氢吡啶类、苯并硫氮䓬类、苯烷基胺类等药物作用的靶点。

钙通道阻滞剂作为治疗心血管系统药物的使用是重大发现，不但在疾病治疗上具有重大价值,而且推动了离子通道作为一个新的药物靶点，进行深入的基础及应用研究，具有划时代的意义。

一、L-型钙通道阻滞剂作用机制

分子生物学研究显示细胞膜上L-型钙通道是由5个亚单位(subunits)α1、α2、β、γ和δ组成，1，4-二氧吡啶类、苯并硫氨䓬类、苯烷基胺类等选择性钙通道阻滞剂类药物均作用于α1亚单位(即通道蛋白)上的不同位点，从而阻滞钙离子进入细胞内。

进一步研究发现α1亚单位存在三种状态：静息态(R)、激活态(A)、及失活态(I)，三者之间处于动态平衡。L-型钙通道阻滞剂相对选择性地与失活态I结合，延迟失活态通道的恢复，使相对较大比例的通道稳定在失活态，减少钙通道的可利用度，从而减少钙离子的内流。

二、1,4-二氢吡啶类钙通道阻滞剂及其作用

1，4-二氢吡啶类钙通道阻滞剂是20世纪60年代后期开发的一类新结构类型药物，是一类特异性高、作用很强的药物，具有很强的扩血管作用，在整体条件下不抑制心脏，较适用于冠脉痉挛、高血压、心肌梗死等,可与β受体阻滞剂、强心苷合用。主要特点是从下列一些方面提高作用价值:

①更高的血管选择性;

②针对某些特定部位的血管系统(如冠状血管、脑血管)，以增加这些部位的血流量;

③减少迅速降压和交感激活的副作用;

④改善增强其抗动脉粥样硬化作用。

三、苯并硫氮䓬类钙通道阻滞剂及其作用

苯并硫氮䓬类钙通道阻滞剂同样是选择性作用于L型钙通道，具有代表的典型药物是地尔硫䓬，与二氧吡啶类钙通道阻滞剂不同的是,该类药物对冠状动脉和侧支循环具有较强的扩张作用，也有减缓心率作用。长期服用对预防心血管意外的发生是有效的，无耐药性或明显副作用发生。也是一个高选择性的钙通道阻滞剂，临床用于治疗包括变异型心绞痛在内的各种缺血性心脏病，以及室上性心律失常等。

盐酸地尔硫䓬为针状结晶，易溶于水、甲醇、三氯甲烷，不溶于苯。口服吸收迅速完全，但有较高的首过效应,导致生物利用度下降，为25%-60%。经肝肠循环，主要代谢途径为脱乙酰基、N-脱甲基和O-脱甲基化。

四、苯烷基胺类钙通道阻滞剂介绍

苯烷基胺类钙通道阻滞剂包括维拉帕米、噻帕米和戈洛帕米，其结构都是通过两条多取代的苯烷基链与氮原子相连,噻帕米和加洛帕米均为维拉帕来的衍生物，两者与维拉帕米相比均无明显优点。

盐酸维拉帕米是白色无臭结晶粉末。维拉帕米易溶于酸性水中(pH<6.7),难溶于中性或碱性水中。易溶于水、乙醇、甲醇、DMF、二氯甲烷、微溶于异丙醇、乙酸乙酯、难溶于己烷。呈弱碱性PKa=8.6,化学稳定性良好。不管在加热光、化学降解条件，还是酸、碱水溶液，均能不变。但维拉帕米的甲醇溶液，经紫外线照射2小时后，则降解50%。维拉帕米人体内的代谢与动物体内相似，口服吸收后生物利用度为20%，半衰期为4~8小时。经肝脏代谢，主要代谢产物有N去烷基，以及N去甲基反应生成的仲胺、伯胺化合物，称为降维拉帕米，只有原药20%的活性，还有苯环上O-去甲基化合物,为无活性代谢物。

维拉帕米有R(+)和S(-)两种对映异构体,其中R(+)异构体能使冠脉血流量增加而用于治疗心绞痛，而S(-)则是室上性心动过速患者的首选药。